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马斌:专注于基于质谱的蛋白质组学,做抗体蛋白质测序技术的领导者

华创资本   |   华创资本
2022-08-29 14:10:05

本期主角是 Rapid Novor 联合创始人、董事长、首席科学家马斌教授。

优秀的企业长什么样,成功的牛人都有哪些特质?在他们的奋斗路上,有哪些需要注意的“坑”,最重要的改变是什么? 

「创·问」向一些优秀的华创派、投资人、业界牛人抛出问题,也希望分享他们的想法给你。本期主角是 Rapid Novor 联合创始人、董事长、首席科学家马斌教授。

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蛋白分子是生命活动中最重要的一类分子,与DNA相比,蛋白质与疾病的关系更为密切,包含DNA所不具备的信息。蛋白质测序是人类理解生命活动,并对之进行调控的最重要的环节之一,对于人类的疾病研究、药物的发现等至关重要。

虽然基因测序已经日渐成熟,但蛋白测序还缺乏高通量的测序技术。与此同时,传统分析方法依赖已有蛋白质序列数据库信息,无法分析全新的蛋白质或者抗体,蛋白质从头测序的需求应运而生。蛋白质从头测序指的是在没有序列库进行比对的情况下,直接对蛋白质氨基酸序列进行测定的全新测序技术。Rapid Novor,这支由蛋白质测序领域最前沿的科学家组建的团队,从创立之初就致力于实现直接对蛋白分子进行从头测序的技术。

深耕蛋白组学领域研究超过20年的马斌,具有多年计算机科学和生物信息学科研经验,是全球蛋白质从头测序领域最前沿的科学家,曾主持开发了蛋白组学商业软件 PEAKS studio。

2015年初,马斌带领团队研发了新一代的短肽从头测序算法 Novor,发现Novor 算法可以在保证同样精度水平的条件下,比当时市场上最好的算法快10倍,由此催生了商业化的设想。“过去二、三十年蛋白组学的积累,现在已经来到正反馈的临界点附近了,整个行业都让我感到兴奋。” 2000~2014年主持开发 PEAKS Studio 的经历,帮助马斌在产品开发、公司治理上积累了更多实际的商业经验。在马斌看来,蛋白组学作为交叉学科,要想做出更惊艳的技术,需要团队集成对硬件、软件和实验方法的革新能力。“创建Rapid Novor,也是希望能够创造这样一个团队存在的条件。”

从动物血清多抗中直接测序,是抗体发现领域梦寐以求的技术之一。通过实验发现某只动物血清存在满足某个特殊需求的抗体,通过测序就可以直接得到对应抗体,从而帮助科学家直接从动物血液的抗体组中挖掘和捕获天然功能性抗体。近几年,Rapid Novor 已经完成了包括兔、山羊和羊驼等多种物种的血清多抗的从头测序,为多抗从头测序流程化打下了坚实基础。

目前,Rapid Novor已完成数千例蛋白测序项目,为国内外多家科研机构、制药公司、生物科技公司等客户提供蛋白质测序服务,后续将进一步布局多抗测序作为抗体发现平台的市场,以及新抗原测序。

马斌认为,与当下基因测序市场的白热化竞争相比,蛋白组学依旧是蓝海。像高通量 DNA 测序一样,对蛋白分子的直接高通量测序将为科学家和产业界提供全新的能力。“作为在这个行业的上升期就进入市场的公司之一,我们是幸运的。未来,我们也会做好竞争白热化的准备。我觉得最重要的还是在市场中找好自己独特的领地,利用技术壁垒,在竞争白热化之前就把市场占有率做上去。而那些不能在某些特定领地做到领先的公司,即便在行业上升期能够存活,最终也会在竞争激烈化的时候被淘汰。“

全文分享如下:

Q:华创资本

马斌:Rapid Novor联合创始人、董事长、首席科学家

Q1:你在计算机科学领域有十多年的科研经历,同时包括计算机科学与生物化学的结合。最初为何会选择这个方向?后来为何深耕蛋白质组学的生物信息处理方向?

马斌:最初进入生物信息学是因为当时我的博士导师程民德先生(编者注:程民德是我国著名数学家、教育家、中国科学院院士)觉得这个新兴领域重要,后来在这个领域不断碰到好的老师和题目,一步步就走到了现在。在2000年初开始做蛋白组学的时候,我开始也只是以为它就是另一个发文章用的课题,后来就慢慢发现自己做的软件开始对这个学科的发展起到推动作用,这就比一般找个课题发文章更有意思了,所以就一直深耕这个领域了。

Q2:作为全球蛋白测序领域最前沿的科学家,你为何会想到参与创立Rapid Novor?你曾主持开发蛋白组学软件(PEAKS studio),那段经历给创立Rapid Novor带来了哪些经验?

马斌:蛋白组学是个交叉学科,要想做出更惊艳的技术,需要有一个团队集成对硬件、软件和实验方法同时革新的能力。在这个领域做了很多年之后,我感觉到这种团队的缺乏,而现有的大学和研究所体制对这样一支团队缺乏足够的激励。创建 Rapid Novor,也是希望能够创造这样一个团队存在的条件。

在 Rapid Novor 创立中,我主要起了召集人的角色,同时负责个别核心技术的攻关。目前核心管理团队中早期加入的合伙人包括CEO谢明杰(毕业于加拿大西安大略大学计算机系,Ivey商学院MBA,具有十年生物信息学相关产品商业化运营管理经验)、CTO刘启新(毕业于清华大学计算机系,对计算机软件应用系统的建设有丰富的实践经验),以及首席战略官杨立强(毕业于北大数学系和北卡大学统计系,在肿瘤药物方面拥有18年的临床开发经验,参与了顶级生物制药公司的许多抗癌药物的临床开发、战略决策和监管审批)。Rapid Novor 研发团队早期成员基本上在生物信息学或基于质谱的蛋白质组学研究和开发方面,很多人都有超过20年的经验。

之前我主持开发的蛋白组学软件产品,这个产品还是很成功的,所以产品开发的经验积累了很多。但是更重要的经验还是在公司治理上学到的一些教训,这些教训,让我在开 Rapid Novor 的过程中避免了很多弯路。创业这几年,感觉现在性格比以前更包容了。

Q3:请用科普的语言描述下Rapid Novor在做的事情,有哪些独特的创新?

马斌:蛋白分子是生命活动中起最重要作用的一类分子,对蛋白分子进行测序是人类理解生命活动,并对之进行调控的最重要的环节之一。这对于人类的疾病、长寿等研究都至关重要。虽然基因测序已经很成熟了,但是蛋白测序还缺乏高通量的测序技术。Rapid Novor 就是要实现直接对蛋白分子进行测序的技术。 

Q4:与基因组测序相比,蛋白质测序的差异化意义体现在哪里?面临哪些挑战?

马斌:蛋白测序能够获得很多基因组测序不能获得的信息,譬如蛋白的翻译后修饰。另外很多时候,譬如对于血液中的抗体蛋白,其对应的基因不容易获得,或者不能建立基因和蛋白的对应关系,所以只能通过蛋白测序的手段来对其进行研究。

想要“解码人体免疫系统”,关键在于获取人体内蛋白质组信息,也就是体液免疫应答下血液中所包含的全部抗体。相比于仅能体现蛋白表达前信息的基因组,抗体蛋白组能更加准确、直接,帮助我们更加了解免疫系统应答的实时状态。

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目前,蛋白测序的主要挑战有两个方面,一是缺乏一个像基因测序中的PCR技术那样,对未知蛋白进行复制的实验手段;二是蛋白分子的浓度动态范围太广,浓度低的蛋白分子信号被高浓度蛋白分子压制。

Q5:近几年,AlphaFold 为微生物、蛋白质组学和药物发现提供了数字化的超强工具。你如何看待蛋白质组学近几年的变化?最令人兴奋的发现有哪些?

马斌:蛋白结构预测(譬如AlphaFold)算是最令人兴奋的突破了。除此之外,我个人感到最兴奋的技术还是对未知蛋白分子进行测序。任何技术突破都需要很多年的积累,除了学术圈的积累,还需要很多年来培育一个市场,让技术革新能够变成产品创造出利润来反过来推动技术革新。一旦这个正反馈形成了,技术迭代就快了。我觉得过去二三十年的蛋白组学的积累,现在已经在这个正反馈的临界点附近了,所以整个行业都让我感到兴奋。  

Q6:最近,AlphaFold公布了新的进展,它已经预测了100万个物种体内约2亿个蛋白质的结构,范围几乎囊括地球上所有已知蛋白质。这对我们的蛋白测序领域的发展有何影响?

马斌:这是个革命性的技术,但是 AlphaFold 的技术仍然未能回答所有的问题,譬如对于缺乏同源序列的蛋白结构预测目前仍未被完美的解决。另外根据序列信息预测抗体抗原的结合,以及根据所需功能设计蛋白序列,都是悬而未决的问题。不管怎样,AlphaFold 的成功提供了一个解决这些问题的全新思路,也吸引了大量的科学家在相关问题上的投入,相信这些问题会一个个陆续得到解决。从序列预测结构和功能的任何进展都会让序列信息变得更有价值,会激发更多的蛋白测序的需求。 

Q7:直接从免疫动物血清中对抗体蛋白进行从头测序的技术,近几年有哪些重要的突破?

马斌:抗体作为科学研究中最广泛使用的试剂,大多数抗体供应商都以生产多克隆抗体为主。然而,产生多抗动物每次免疫后产生的抗体都有所不同,造成多抗的批次间差异。正因为如此,科研工作者一直被其带来的“可重复性问题”所困扰,大大阻碍了研究进展。因此,尽管多克隆抗体在生命科学研究中被广泛使用,它存在的挑战和不足是需要被重视的。

针对以上多克隆抗体存在的挑战,我们的解决方案是直接从动物血清或多抗混合物中获得主要抗体的蛋白质序列。并根据序列通过重组抗体的手段生产抗体。这样就彻底解决了批次间差异的问题。可以不谦虚地说,这几年多抗从头测序的突破全部都是由 Rapid Novor 公司完成的。我们已经完成了包括兔、山羊和羊驼等多种物种的血清多抗的从头测序。相比来言,现在其他的研究组最领先的也只能够完成单抗的从头测序,而且这样的研究组也不是很多。 

Q8:Rapid  Novor研发的全球唯一高通量蛋白测序REmAb™平台已经实现蛋白测序数据分析自动化,单个测序项目的周转时间只要两周。这样效率的测序服务,对于你的客户意味着什么?目前主要的应用场景有哪些?

马斌:周转时间对生物行业的客户是至关重要的一个考虑因素。对我们客户来言,产品早一天比竞品进入市场,就在竞争中获得了先机,晚出来的竞品抢市场就很难了。考虑周转时间的时候,需要和通量放在一起考虑。如果打乱正常的生产流程来做一个样本,是可以做得更快。我们说的两周,是在保持高通量和正常生产流程的情况下做到的,这使得我们能够同时为多个用户提供高质量的快捷服务。 

REmAb 的应用场景有很多。譬如有些客户生产单抗的杂交瘤没有了,但仍然保存了极少量的单抗蛋白样本。这时候利用我们的测序技术获得序列,就可以使用重组蛋白的技术重新生产这个抗体。

Q9:相比B细胞测序,Rapid Novor 的 REpAb™ 多抗测序有哪些优势?

马斌:B细胞受体测序是一个很好的起点,但是B细胞和抗体蛋白在动物体内是分开的,基于B细胞的抗体发现平台虽然能够得到大量的序列,但是无法保证测得的序列就是血液中流通抗体的序列,也没法保证血清中所有的高浓度抗体序列都被覆盖了。而直接对血液中有功能的抗体进行蛋白测序就好比是有的放矢,一旦通过实验发现某只动物血清存在满足某个特殊需求的抗体,直接测出来就得到了那个抗体。这更加直接和准确。

Q10:近期,利用 REpAb® 抗体发现平台,Rapid Novor 成功从羊驼血清多克隆抗体中直接测序得到 10 个不同的羊驼纳米抗体。这是多抗测序技术在抗体发现领域的又一个世界首例。这个项目立项的初衷是什么?在过程中克服了哪些技术难题?血液中多抗测序的下一个里程碑是什么?

马斌:从动物血清多抗中直接测序在抗体发现中是一个梦寐以求的技术,也是我们从公司创立以来一直在努力攻克的技术。这个技术突破最大的难点是不同抗体之间的相似性。这一方面使得对它们的分离特别困难,另一方面普通的拼接算法很难避免把不同抗体的序列错误的组装到一起,得到错误的序列。

羊驼血清多抗中有一种 VHH 抗体,对应着所谓的纳米抗体,在抗体药中有着很重要的地位。这次之所以选择这个物种,也是看中了纳米抗体的地位。另外,跟公司之前完成的多抗测序项目不同,这一次的抗原是一个大蛋白。大蛋白的抗原表位比较多,产生的多抗也就更复杂。能够成功完成这次测序,说明我们的测序能力又上了一个大台阶。

基于前面几次成功的实验,我们现在的下一个里程碑就是将多抗从头测序流程化,提高测序通量并缩短周转时间。这样就可以将多抗测序真正的用在为更多客户服务上面。另外我们也在增加我们完成测序的物种,大家可以持续关注,也可以猜猜我们下一个物种是什么。

Q11:公司独创的 De Novo 软件和 AI 算法主要解决了蛋白质测序的哪些难题?目前有哪些核心的技术和专利布局?接下来业务发展的技术储备有哪些?

马斌:主要有两个:一个是提高了肽段短序列从头测序的准确性,另一个就是对有测序错误的短序列进行拼接并纠错。

我们主要核心技术还是对蛋白混合物,特别是多抗蛋白的混合物进行从头测序。基于蛋白测序,我们在骨髓瘤的微小残留病变也开发了医疗检测产品。另外最近公司也推出了新抗原测序的产品,对于其他疾病(譬如自免疫病和各种癌症)的相关抗体测序我们也在研发过程中。

Q12:抗体测序技术的发展,对抗体药物的研发将带来怎样的影响?目前与Rapid Novor 合作的领先企业中,有哪些创新的合作方式?

马斌:抗体测序给抗体药物的研发提供了一个全新的发现平台。可以肯定的说,这个平台可以帮着客户更快地、更有针对性地发现新抗体,有可能将抗体药物研发的周期从数年减至数月。

另外当客户已经有一个有功能的多抗的时候,直接利用我们的蛋白测序技术就能把它改成单抗或者混合单抗。我们就有客户有成功多抗产品,但是产生抗体的动物死亡,新免疫的动物不能产生原先动物同样性能的抗体,造成产品断供。通过我们的测序,就可以重新复活这个产品。

Q13:2021年,Rapid Novor 在 Clinical Cancer Research 发表了检测多发性骨髓瘤的产品 EasyM 的临床试验结果。作为无创的血检方法,EasyM 比现在临床使用的血检方法 SPEP 和 IFE 的灵敏度分别提高了1000倍和200倍,有望提前半年左右发现骨髓瘤的复发。为何会选择切入抗体监测领域?立项时对于病种的选择如何考量?目前 EasyM 产品商业化的进展如何?未来有哪些病种可以拓展?

马斌:选择这个疾病有市场和技术两方面的原因。首先,多发性骨髓瘤是血液系统第二位常见恶性肿瘤,多发于中老年人,起病隐匿,多数患者确诊时已是中晚期。由于治愈率低,绝大多数患者会复发,灵敏有效的检测方法对于治疗和预后至关重要。

其次,大多数骨髓瘤患者的血液内会有一个高浓度的单抗(M蛋白)存在,可以通过我们的测序技术进行测序。传统检测方法是通过骨髓穿刺进行的,除了灵敏度低导致无法实现早期诊断以外,穿刺带来的痛苦较大,无法进行频繁检测。Rapid Novor 的抗体蛋白测序技术是无创的方法,可以精确地测试出每个病人抗体蛋白的个体化完整序列,通过后续的检测持续监测病人体内 M 蛋白的含量,为复发监测提供了切实依据。目前我们已经完成产品定型和验证,正在申请LDT(Lab Developed Test)的许可,相信在不久的将来就可以开始临床检测。      

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EasyM多发性骨髓瘤检测分析技术方案

在当时骨髓瘤检测项目立项的时候,我们的测序技术刚刚够得着从血液中把这个高浓度单抗测出来,所以选项并不多。现在我们的测序技术更加成熟,所以也在着眼其他的疾病,譬如自免疫病和其他的肿瘤。

Q14:Rapid Novor目前商业化收入的业务和产品是什么?主要的客户来自于哪些行业?下一步的商业化拓展目标是?

马斌:目前的主要收入还是给客户蛋白测序的科研服务。主要客户来源包括药厂和生物科技公司,也有不少大学和研究所客户。下一步在科研服务领域,我们比较看好多抗测序作为抗体发现平台的市场,另外新抗原测序也是我们在推的一个重要产品。

Q15:与基因测序相比,蛋白质测序目前虽属于小众,但其市场前景和应用却不可忽视。近年来,不少创业公司涌现其中。如何看待市场的竞争?

马斌:蛋白组学是一个大蓝海,远远没有饱和,市场竞争的激烈程度跟基因测序相比,根本不值一提,还可以容纳很多有真正技术的公司。作为在这个行业的上升期就进入市场的公司之一,我们是幸运的。但是对若干年后的未来,我们也要做好竞争白热化的准备。

我觉得最重要的还是在市场中找好自己独特的领地,利用技术壁垒,在竞争白热化之前就把市场占有率做上去。而那些不能在某些特定领地做到领先的公司,即便在行业上升期能够存活,最终也会在竞争激烈化的时候被淘汰。

Q16:创业的成就感来自哪里?展望未来2~3年,你希望 Rapid Novor 成为一家怎样的公司?

马斌:成就感来自于一个个目标的不断实现。生活中很多成就感都来自于设定目标并实现目标。创业的独特魅力在于目标一般更有社会意义,更富有挑战性,并且是一个集体的共同目标。而商业既有基本逻辑可循,但环境又充满了不确定性。把这几种因素混到一起,就把实现目标的成就感放大了。

从科研和学术转换到商业,我个人比较关注的风险是科研出身的创始人在商业上有可能会有盲区,看不到盲区中的机会和危险。另外有时候会低估从一个科研成果到商业产品转化的难度。

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未来2~3年,希望 Rapid Novor 保持现在的创业精神,有高市场占有率的产品、过硬的技术和持续的技术研发能力,能够让客户满意,让员工们觉得英雄有用武之地。当然,体量要比现在大。


网站编辑: 郭靖

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